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CWES 联合 RNA 测序揭示炎性肌纤维母细胞瘤患者 ALK 抑制剂耐药的潜在机制

时间:2021-01-26 06:45:52

导读

近日,领星与复旦大学附属中山医院周宇红教授团队合作的学术论文「Efficacy and Resistance of ALK inhibitors in Two Inflammatory Myofibroblastic Tumor Patients with ALK Fusions Assessed by Whole Exome and RNA Sequencing」发表于 OncoTargets and Therapy 杂志上(IF = 3.33)。该研究通过临床全外显子测序(CWES)和 RNA 测序(RNA-seq)监测了两名具有 ALK 融合的炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)患者在使用 ALK 抑制剂前后的基因突变和表达变化,揭示了其 ALK 抑制剂耐药的潜在机制。

随着肿瘤精准医疗的不断发展,基因测序技术也在持续升级。通过更加全面、精准的基因检测,可以帮助医生分析耐药机制和制定耐药应对策略,更好的评估治疗效果并指导个体化治疗方案的制定和落实,从而使受检患者临床获益。多项研究证明,将 DNA 检测与 RNA 检测相结合,可以全面覆盖基因融合/重排,并有效提高其检出率,更好的帮助医生进行临床诊断与治疗,提升临床获益率。

01 研究背景

炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)是一种具有特定组织病理学特征的罕见间质肿瘤。此类肿瘤通常是良性的,但大约 25% 的患者可能会发生复发或转移。ALK 重排是 IMT 主要的分子特征之一,大约 50% 的 IMT 患者具有 ALK 重排。因此,ALK 抑制剂成为治疗 IMT 的重要抗肿瘤药物。但它们的功效可能会受到耐药性的限制。ALK 抑制剂的获得性耐药常与 ALK 基因的激酶结构域突变有关。通过 CWES 和 RNA-seq 监测患者用药前后的基因突变和表达变化,将有助于制定精确的治疗方案以改善治疗效果,并探索 ALK 抑制剂耐药的潜在机制。

02 病例介绍

患者一

NO.1 患者情况

22 岁,男性,因腹胀入院。

NO.2 CT 结果

大量腹水和弥漫性腹膜增厚(图 1A)。

NO.3 临床诊断

结合 CT 及病理评估(图 1 H),诊断为 IMT。

NO.4 基因检测

CWES 和 RNA 测序发现 ALK-RRBP1 融合基因(图 1J)。

NO.5 第 1 阶段治疗

患者接受克唑替尼(crizotinib)治疗,3 个月后患者腹水消退,腹胀和全身状态得到改善(图 1B)。但 6 个月后的 CT 显示脾脏后部存在转移性肿块和少量腹膜积液(图 1C)。

NO.6 第 2 阶段治疗

患者接受 ALK 抑制剂艾乐替尼(alectinib)治疗,持续治疗 2 个月后,患者病情稳定,腹胀得到缓解(图 1D)。但 2019 年 1 月的 CT 显示患者脾脏后部肿瘤增大,疾病再次进展(图 1E)。

NO.7 第 3 阶段治疗

患者接受了手术以切除复发性病变,并继续接受了 4 个月的艾乐替尼(alectinib)治疗。期间进行 CWES 和 RNA 测序,发现了 ALK 基因的 L1196Q 突变。随后改为接受 ALK 抑制剂色瑞替尼(ceritinib)治疗,并实现了部分缓解(PR)(图 1 G)。

患者二

NO.1 患者情况

女性,60 岁,因右下肢疼痛而进入当地一家医院,并接受了 5 个月的阿帕替尼(Apatinib)治疗,但肿瘤增大,后被转至复旦大学附属中山医院。

NO.2 CT 结果

骨盆腔肿块,约为 6.6×9.6 厘米,且侵犯了右侧输尿管和右髂血管(图 2A)。

NO.3 手术记录

2018 年 2 月进行紧急手术以切除骨盆腔肿块。手术期间收集的肿瘤活检样品分别进行了病理检查和测序。

NO.4 免疫组化

SMA+、Des+、ALK+ 、S- 100−、Bcl- 2−和 CD117−。

NO.5 基因检测

CWES 和 RNA 测序发现 ALK-TNS1 融合基因(图 2K)。

NO.6 临床诊断

综合病理检查及测序结果,诊断为 IMT。

NO.7 第 1 阶段治疗

2018 年 7 月的 CT 显示右腹腔、骨盆腔和腹壁出现多处复发和转移(图 2B 和 C),随后开始接受克唑替尼治疗。8 月 16 日的 CT 检查显示肿瘤缩小(图 2D 和 E)。但 9 月底,患者右腿出现严重疼痛,提示可能病情进展,进行第 2 次 CWES 和 RNA 测序,发现 PTCH1 基因的表达降低(表 1)。

NO.8 第 2 阶段治疗

10 月 26 日改为接受艾乐替尼治疗。此后 1 个月,疾病呈现稳定状态(图 2F 和 G)。但 2019 年 2 月的 CT 显示腹腔病变快速增长(图 2 H),提示可能发生耐药,进行第 3 次 CWES 和 RNA 测序,再次发现 PTCH1 基因的表达降低(表 1)。

研究结论

两名 ALK 融合的 IMT 转移/复发患者均接受了克唑替尼和艾乐替尼治疗,但反应短暂,且对两种 ALK 抑制剂均产生了耐药。治疗前和耐药后分别进行的 CWES 和 RNA 测序揭示了两名患者耐药产生的不同机制。患者 1 发生了 ALK 基因第 23 号外显子 L1196Q 突变,这可能会改变克唑替尼和艾乐替尼与 ALK 的结合,从而使其无效。但经过色瑞替尼的治疗,患者 1 的病情达到了部分缓解状态,表明色瑞替尼对这种特定突变有效。患者 2 在使用克唑替尼和艾乐替尼治疗后虽然没有继发性 ALK 突变,但基因表达分析显示 PTCH1 基因表达减少。PTCH1 是一种 sonic hedgehog (SHH) 信号通路的负向调节剂,ALK 可以通过激活 SHH 信号通路来部分发挥其生物学功能。PTCH1 基因表达减少可能导致 SHH 途径的代偿性激活和 ALK 抑制剂耐药。展望未来,通过 DNA 和 RNA 测序监测基因突变和表达变化将有助于制定精确的治疗方案以改善治疗效果,并探索抗肿瘤药物的潜在耐药机制。

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图片来源:领星

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